Επιληψία – Ενδεικτικό Περιεχόμενο

Εισαγωγή και περιεχόμενα του βιβλίου σε μορφή .pdf

Φαινοβαρβιτάλη 

   Η φαινοβαρβιτάλη (phenobarbital, PB), που ανήκει στην κατηγορία των βαρβιτουρικών, εισήχθη στην ιατρική του ανθρώπου το 1912. Θεωρείται ως το ΑΕΦ πρώτης επιλογής για την επιληψία (ιδιοπαθή ή συμπτωματική) του σκύλου και της γάτας λόγω των ευνοϊκών φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων της, της χαμηλής τιμής αγοράς, της καλής αντιεπιληπτικής δράσης και των πολυάριθμων κλινικών δοκιμών που έχουν γίνει στα ζωικά αυτά είδη σε σύγκριση με άλλα ΑΕΦ.

 1. Μηχανισμός δράσης

   Παρότι ο ακριβής μηχανισμός δράσης της φαινοβαρβιτάλης δεν έχει αποσαφηνιστεί, θεωρείται ότι η δράση της βασίζεται στη δημιουργία ανασταλτικών μετασυναπτικών δυναμικών (μηχανισμοί ενίσχυσης της ανασταλτικής νευροδιαβίβασης). Η φαινοβαρβιτάλη προσδένεται στους υποδοχείς GABAA της κυτταρικής μεμβράνης του μετασυναπτικού νευρώνα και ενισχύει τη δράση του ανασταλτικού νευροδιαβιβαστή GABA. Η δράση του GABA έγκειται στο «άνοιγμα» των διαύλων ιόντων Cl στους μετασυναπτικούς νευρώνες, με συνέπεια την υπερπόλωση της μετασυναπτικής μεμβράνης και την αναστολή δημιουργίας δυναμικών ενέργειας.

Η εύκολη πρόσδεση της φαινοβαρβιτάλης με τους υποδοχείς GABAA προκαλεί μαζική εισροή Cl–  μέσα στον μετασυναπτικό νευρώνα, με συνέπεια την υπερπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης και την αναστολή δημιουργίας δυναμικών ενέργειας.

2. Φαρμακοκινητική

   Η βιοδιαθεσιμότηταα της φαινοβαρβιτάλης είναι υψηλή (86-97%) και η απορρόφησή της επιτυγχάνεται μέσα σε 2 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Η χορήγηση μαζί με την τροφή, μειώνει την απορρόφηση κατά 10%, σε σύγκριση με την απορρόφηση όταν χορηγείται «με άδειο στομάχι». Η φαινοβαρβιτάλη διαπερνά τον πλακούντα και θεωρείται τερατογόνος. Το 25%, περίπου, της χορηγουμένης δοσολογίας απεκκρίνεται αδιάσπαστο με τα ούρα. Το υπόλοιπο 75% μεταβολίζεται κυρίως από τα ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα.

Η συγκέντρωση σταθερής κατάστασης της φαινοβαρβιτάλης στον ορό του αίματος (σκύλος και γάτα) επέρχεται σε 10-20 ημέρες  μετά την έναρξη της χορήγησής της από το στόμα σε δοσολογία συντήρησης. Μετά τη χρονική αυτή περίοδο συστήνεται να γίνεται η πρώτη μέτρηση της συγκέντρωσης της φαινοβαρβιτάλης στον ορό του αίματος.

   Στο σκύλο, η χρόνια χορήγηση φαινοβαρβιτάλης επάγει τη δραστικότητα των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 στο ήπαρ, με συνέπεια την αύξηση της ηπατικής παραγωγής δραστικών μορφών οξυγόνου, οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν οξειδωτικό στρες και βλάβη στα ηπατικά κύτταρα. Επομένως, η χρόνια χορήγηση φαινοβαρβιτάλης μπορεί να είναι ηπατοτοξική και αντενδείκνυται σε σκύλους με ηπατική δυσλειτουργία.

   Η επαγωγή των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 στο ήπαρ, λόγω χορήγησης φαινοβαρβιτάλης, μπορεί να προκαλέσει αύξηση του ρυθμού του ηπατικού μεταβολισμού διαφόρων φαρμάκων (και της ίδιας της φαινοβαρβιτάλης) ή ενδογενών ουσιών (π.χ. θυρορμόνη). Ο μηχανισμός αυτός έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της συγκέντρωσης στο αίμα μιας ποικιλίας φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης και της φαινοβαρβιτάλης (μείωση φαρμακολογικής δράσης). Σε αυτά τα φάρμακα περιλαμβάνονται:

(α) Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα λεβετιρακετάμη, ζονισαμίδη, βενζοδιαζεπίνες. Σε σκύλους, που χορηγείται για μεγάλο χρονικό διάστημα (> 2 μήνες) φαινοβαρβιτάλη, η δοσολογία από το στόμα της λεβετιρακετάμης, ως συμπληρωματικό φάρμακο μπορεί, ανάλογα με την κλινική εικόνα, να αυξηθεί έως τα 60mg/kg/PO/8ωρο και της ζονισαμίδης έως 10 mg/kg/PO/12ωρο. Στην περίπτωση, που σε ένα σκύλο με μακροχρόνια χορήγηση PB χρειάζεται η χορήγηση διαζεπάμης, για την επείγουσα αντιμετώπιση επιληπτικής κατάστασης, πρέπει η δοσολογία της διαζεπάμης να διπλασιάζεται.

(β) Τα γλυκοκορτικοστεροειδή.

(γ) Η κυκλοσπορίνη.

(δ) Η μετροδιναζόλη.

(ε) Η διγοξίνη.

   Στην περίπτωση της θυρορμόνης, η προκαλούμενη από τη φαινοβαρβιτάλη αύξηση του ρυθμού του ηπατικού μεταβολισμού της, έχει ως συνέπεια τη μείωση της συγκέντρωσης της ολικής Τ4 και της ελεύθερης Τ4 (fT4) στον ορό του αίματος, παρά το γεγονός ότι ο σκύλος είναι ευθυροειδικός.

 Αντίθετα, ορισμένα φάρμακα αναστέλλουν τη δραστικότητα των ενζύμων του κυτοχρώματος (P450), με συνέπεια να αυξάνεται η φαρμακολογική δράση των φαρμάκων που αδρανοποιούνται από τα ένζυμα αυτά, όπως είναι η φαινοβαρβιτάλη. Οι επιπτώσεις του φαινομένου μπορεί να αποβούν κλινικά σημαντικές διότι μπορεί να προκληθεί αύξηση της συγκέντρωσής της φαινοβαρβιτάλης στον ορό του αίματος, με συνέπεια την εμφάνιση τοξικών φαινομένων. (Πίνακας 3.7)

Σιμετιδίνη
Ομεπραζόλη
Χλωραμφενικόλη
Κινολόνες
Τετρακυκλίνες
Κετοκοναζόλη
Φλουκοναζόλη
Ιτρακοναζόλη
Πίνακας 3.7. Φάρμακα, που αναστέλλουν τη δραστικότητα των μικροσωμιακών ενζύμων και επομένως μπορεί να προκαλέσουν αύξηση της συγκέντρωσης της PB στο αίμα με εκδήλωση τοξίκωσης

Στη γάτα, η φαινοβαρβιτάλη  δεν προκαλεί επαγωγή της ηπατικής ενζυματικής δραστικότητας με συνέπεια, η χρόνια χορήγησή της να μην απαιτεί  αύξηση της δοσολογίας της.

Στη γάτα δεν έχουν περιγραφεί αλληλεπιδράσεις της PB με άλλα φάρμακα.

3. Ανεπιθύμητες ενέργειες στο σκύλο και τη γάτα

   Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της PB είναι παροδικές και παρατηρούνται κυρίως την πρώτη και δεύτερη εβδομάδα μετά από την έναρξη της θεραπείας ή την αύξηση της δοσολογίας. 

   Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της φαινοβαρβιτάλης στο σκύλο και τη γάτα είναι: υπνηλία, αταξία, πολυφαγία (πιθανώς λόγω καταστολής του κέντρου κορεσμού στον υποθάλαμο) και πολυδιψία/πολυουρία (πιθανώς λόγω ανασταλτικής δράσης στην έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης). Σποραδικά μπορεί να εκδηλωθούν διαταραχές στη συμπεριφορά όπως: φόβος, επιθετικότητα, διέγερση, άσκοπη περιπλάνηση, γαύγισμα χωρίς λόγο, προσήλωση του βλέμματος σε ένα σημείο του χώρου, κυνήγι σκιών. Επειδή παρόμοιες διαταραχές στη συμπεριφορά μπορεί να προκαλέσει και η ιδιοπαθής επιληψία, είναι δύσκολο να γίνει διαφορική διάγνωση των ανεπιθύμητων ενεργειών της φαινοβαρβιτάλης από την επιληψία.